[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]的制作方法

取得专利权定义

:[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]的制作办法

技术接

本特指谎言触及一种制剂(1R),2S)-(-)-麻黄硷的中间体[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的的制剂。

底色技术

(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮或(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮盐是一种要紧的配药房物中间体,它可用于制剂(1R,2S)-(-)-麻黄硷。

2·(2R,果酸系出的普通是经过拆分复合(±)-α-甲胺基苯丙酮而制得。

中国取得专利权CN1298867A以(1R,3S(-)-( )-潮脑酸作为地区剂,将等防波堤的(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1R,3S)-( )-潮脑酸被产卵在含白兰地的饮料中,暖调的融化,冷结晶,地区出(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮(1R,3S)-( )-潮脑酸;那么在其他的使溶解的体系中析出所必要的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮(1R,3S)-( )-潮脑酸,必要体会暖调的、冷进程,制剂进程更为复杂。。

中国取得专利权CN1267664A和CN1265391A以(1R)-(-)-潮脑磺酸为拆分剂,将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1R)-(-)-潮脑磺酸使处于水,暖调的融化,冷结晶,得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮(1R)-(-)-潮脑磺酸。

但α-甲胺基苯丙酮与无机酸编队的盐对气温较敏感,在暖调的(> 50℃)的使习惯于下,容易的产生反作用。,裂变光学生产量的缩减。

美国取得专利权US2802865于室温下将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1S)-(+)-潮脑磺酸或(2R,联苯酰果酸在单一使溶解的中编队的盐。,那么冷至0-5摄氏温度,有清楚的析出,但光学清白不高。,它通常必要结晶几次。。因盐的融化度对气温确实不敏感。,到这程度地区实力不高。,举动复杂。。

Takamatsu(,,76,1219(1956))在上的了以(2R,三(-)-(-)-联苯酰果酸作为地区剂,将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(2R,2-(-)-联苯酰果酸在乙酸乙酯中融化,产卵,析出的清楚的,无水含白兰地的饮料重结晶作用,高松呈现,不匀称的转变先前赚得。但[(±)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-(-)-联苯酰果酸,难溶于含白兰地的饮料丙酮,目的制造可以用无水含白兰地的饮料重结晶作用流行,要重现试验的制造很纠葛的。。

母液地区,CN1267664A、CN1265391A再说CN1298867A均向拆分母液中配制一定量的碱,暖调的使α-甲胺基苯丙酮消旋。鉴于α-甲胺基苯丙酮突然转向,暖调的后15-31h,产生了副作用。,α-甲胺基苯丙酮的恢复开始时姿势较低。

特指谎言灵
本特指谎言必要处理的技术问题是在上的的。-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的的制剂,克复现存的技术在的前述的缺陷。
本特指谎言的办法包含列举如下使移近将甲胺基苯丙酮与(2R,果酸系出的在盐使溶解的中反作用力成盐。,那么在混合使溶解的中使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的的沉淀,经过把持混合使溶解的的攀登和合计,专一性地使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的的普赖尔沉淀,其他的非对映体是鉴于它的融化度大。,在溺爱的气体里。那么应用风尚办法。,从反作用力成果中搜集[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的;所说的甲胺基苯丙酮包含(±)-α-甲胺基苯丙酮、(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或糅杂地区(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮;反作用力气温为0~40。,反作用力时期为2~48小时。。;所说的甲胺基苯丙酮的作曲通式为
说的是什么(2R,果酸系出的包含(2R,2-(-)-两对异丙基苯苯酰果酸、(2R,2-(-)-两对异丙基苯苯酰果酸一水合作用、(2R,2-(-)-二异丙基苯苯酰果酸、(2R,2-(-)-二异丙基苯苯酰果酸一水合作用、(2R,3R)-(-)-果酸二邻异丙基苯安息香酸酯、(2R,3R)-(-)-果酸二邻异丙基苯安息香酸酯一水合作用、(2R,2-(-)-联苯酰果酸、(2R,2-(-)-联苯酰果酸一水合作用、(2R,2-(-)-二乙酰果酸、(2R,2-(-)-二乙酰果酸一水合作用。
所述的盐使溶解的选自醇或水合作用醇。、杂物酯或醚做成某事杂物或杂物。;混合使溶解的,象征为醇类和酯的杂物。、含水醇和酯的杂物、醇与醚的杂物或含水醇和醚的杂物。
白兰地,白兰地是C1-C5,这是c1-c5oh,C1-C5 C1-C5酯酸和醇,即C1-C4COOC1-C5,醚为C1-C5的醇与C1-C5的醇结合的醚(即C1-C5OC1-C5)、四氢呋喃六环做成某事任一或两个氧。;当应用酯或醚与醇或水合作用醇的杂物时,其最大限度的比为酯或醚:醇或水合作用醇。;混合使溶解的的最大限度的与(±)-α-甲胺基苯丙酮的分量比为-25.0ml/g;普通的反作用力式列举如下 R为亚异丙基苯苯酰基。、邻异丙基苯苯酰基、间异丙基苯苯酰、苯酰基和乙酰基;x是0或1。。
再说,鉴于拆分母液中尚有一定量的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮,需将该布局的α-甲胺基苯丙酮消旋,应用于下一组拆分。
本特指谎言的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的消旋办法包含列举如下使移近将拆分母液在40~90℃摆布暖调的~4h,氢氯酸配制、刻薄话或磷酸对体系的ph值约为1~3。,搅拌,回收地区剂无机层的地区,贱金属或碱土金属的水合配制到钍中。,以无机使溶解的萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮,应用于下一组拆分。
本特指谎言以2防波堤(±)-α-甲胺基苯丙酮与1防波堤拆分剂成盐,以防手征潮脑酸或潮脑磺酸作为地区阿让,则1防波堤拆分剂只与1防波堤(±)-α-甲胺基苯丙酮成盐,到这程度,本特指谎言的地区器的可利用性很高。。
谈论查明拆分最后与炉料方法无干,详细信息可以在各式各样的示例中找到。。
本特指谎言不必要暖调的,以使刚体在进程中融化。,和冷的热液再沉淀的刚体,就是,不必要使改变方向体系的气温。,在设定气温下,本特指谎言只需搅拌一段时期或搅拌。,过滤后的的,那就够了开腰槽[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的。
本特指谎言的另任一特点是使成粉末的光学成品率高高的。,可达%;的非对映体的清白(% DE)是由毛状的电透法限定,高光学清白,缺少再说的变稀薄,最后解释,在O。这是因融化度较小的[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的在使溶解的中析出后,破身体上的均衡,其他的非对映异构体做成某事(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮在本拆分环境产生不匀称的转变,肉体美[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的,使裂变光学生产量超越原理量,管辖的范围%。
在地区进程中可以赚得不匀称的折算。,(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或糅杂地区(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与(2R,果酸系出的在使溶解的中成盐后,在特有的的环境应可编队[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的,盐的融化度很小。,自反作用力液做成某事沉淀,本特指谎言称为不匀称的折算法。。本特指谎言将(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或糅杂地区(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与(2R,果酸系出的在使溶解的中成盐,经过把持混合使溶解的的攀登和合计,使因产生不匀称的转变而肉体美的[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的专一性地析出,地区未转变的[(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的的融化度较大,溶于母液。本特指谎言不必要在T时期内使改变方向体系的气温。,只要在让吃饱完毕后,持续搅拌一段时期或搅拌后产卵一段时期。过滤后的的,那就够了开腰槽[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的,从该盐可制剂(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
本特指谎言短时期地暖调的拆分母液,便可赚得α-甲胺基苯丙酮的消旋,因暖调的时期短,缩减了α-甲胺基苯丙酮的遇难船的残骸。再说,鉴于α-甲胺基苯丙酮仍以盐的版式在,根基的版式是不乱的。,α-甲胺基苯丙酮的恢复开始时姿势有所筹集;对立的事物,因不必要加酸或碱。,缩减了物料耗费;同时,在这种使习惯于下,水解液很慢。,废物少。
详细手段例方法
手段例1(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分办法1将(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于80ml原醇,经过混合舒缓瀑布(2R,2-(-)-联苯酰果酸和80ml原醇结合的混合把加热到接近沸腾,乙酸乙酯舒缓配制到400ml,产卵16h,弘量刚体的析出。过滤,用2∶5原醇和乙酸乙酯混合使溶解的洗濯,烘干,得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,2-(-)-联苯酰果酸盐,mp140-142℃,[α]°(c=,CH3OH),裂变光学率%。
盐放在汽水把加热到接近沸腾中。,气温在昏迷中摄氏5度,Dichloromethane逮捕。挥发二氯甲烷,可获(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
手段例2(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分办法2将(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于400ml乙酸乙酯中,经过混合舒缓瀑布(2R,2-(-)-联苯酰果酸和160ml原醇结合的把加热到接近沸腾,在配制进程中沉淀了弘量的刚体。,把16h在瀑布完毕。过滤,用2∶5原醇和乙酸乙酯混合洗濯,烘干,得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2(2R,2-(-)-联苯酰果酸盐,mp140-142℃,[α]D-102°(c=,CH3OH)。裂变光学率%。
盐放在汽水把加热到接近沸腾中。,气温在昏迷中摄氏5度,Dichloromethane逮捕。挥发二氯甲烷,可获(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
手段例3(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分办法3将(2R,2-(-)-联苯酰果酸溶于400ml乙酸乙酯中,搅拌下舒缓滴加由(±)-α-甲胺基苯丙酮与160ml原醇结合的把加热到接近沸腾,在配制进程中沉淀了弘量的刚体。,持续搅拌16h在瀑布完毕。过滤,用2∶5原醇和乙酸乙酯混合洗濯,烘干,得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,2-(-)-联苯酰果酸盐,mp140-142℃,[α]D-102°(c=,CH3OH),裂变光学率%。
盐放在汽水把加热到接近沸腾中。,气温在昏迷中摄氏5度,Dichloromethane逮捕。挥发二氯甲烷,可获(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
例4
从(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮制剂(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮将(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮溶于8ml原醇中,经过混合舒缓瀑布(2R,2-(-)-联苯酰果酸和20ml乙酸乙酯结合的把加热到接近沸腾,在配制进程中沉淀了弘量的刚体。,在开头处产卵24小时。过滤,用2∶5原醇和乙酸乙酯混合洗濯,烘干,得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2(2R,3R)-(-)-联苯酰果酸,mp140-141℃,[α]D-102°(c=,CH3OH),不再反对%。
手段例5(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的消旋将手段例1做成某事拆分母液在50℃摆布暖调的1h摆布,对4N氢氯酸配制到体系做成某事pH值约为,搅拌,回收地区剂无机层的地区。在水层中配制30%火碱水把加热到接近沸腾,ph值约为14。,以乙酸乙酯萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮,应用于下一组拆分。
手段例6~13应用与手段例1相似的的办法,将()(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于80ml原醇,搅拌舒缓配制(2R,2-(-)-两对异丙基苯苯酰果酸(手段例6)、(2R,2-(-)-两对异丙基苯苯酰果酸一水合作用(手段例7)、(2R,2-(-)-二异丙基苯苯酰果酸(手段例8)、(2R,2-(-)-二异丙基苯苯酰果酸一水合作用(手段例9)、(2R,3R)-(-)-果酸二邻异丙基苯安息香酸酯(手段例10)、(2R,3R)-(-)-果酸二邻异丙基苯安息香酸酯一水合作用(手段例11)、(2R,2-(-)-二乙酰果酸(手段例12)、(2R,2-(-)-二乙酰果酸一水合作用(手段例13)与80ml原醇结合的混合把加热到接近沸腾,乙酸乙酯舒缓配制到400ml,产卵16h,弘量刚体的析出。过滤,用2∶5原醇和乙酸乙酯混合使溶解的洗濯,烘干,开腰槽[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,三(-)-(-)果酸系出的盐,最后列举如下
裂变光学率%手段例6 150.7%手段例7 148.5%手段例8 149.6%手段例9 145.3%手段例%手段例%手段例%手段例%
头衔断言
1.[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的的制剂,其特点位于包含列举如下使移近将甲胺基苯丙酮与(2R,果酸系出的在盐使溶解的中反作用力成盐。,那么在混合使溶解的中使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的的沉淀,那么采取风尚的办法搜集[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,果酸系出的;所说的甲胺基苯丙酮包含(±)-α-甲胺基苯丙酮、(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或糅杂地区(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮做成某事一种;所述的盐使溶解的选自醇或水合作用醇。、杂物酯或醚做成某事杂物或杂物。;混合使溶解的,象征为醇类和酯的杂物。、含水醇和酯的杂物、白兰地和乙醚的杂物或含水醇和醚的杂物;白兰地是c1-c5oh;酯是c1-c4cooc1-c5;以太被以为是c1-c5oc1-c5、四氢呋喃六环做成某事任一或两个氧。;混合使溶解的的最大限度的与甲胺基苯丙酮分量的攀登为-25.0ml/g。
2。比照头衔1的断言所述的办法,其特点位于反作用力气温为0~40。,反作用力时期为2~48小时。。。
三.比照头衔1的断言所述的办法,其特点位于说的是什么(2R,果酸系出的包含(2R,2-(-)-两对异丙基苯苯酰果酸、(2R,2-(-)-两对异丙基苯苯酰果酸一水合作用、(2R,2-(-)-二异丙基苯苯酰果酸、(2R,2-(-)-二异丙基苯苯酰果酸一水合作用、(2R,3R)-(-)-果酸二邻异丙基苯安息香酸酯、(2R,3R)-(-)-果酸二邻异丙基苯安息香酸酯一水合作用、(2R,2-(-)-联苯酰果酸、(2R,2-(-)-联苯酰果酸一水合作用、(2R,2-(-)-二乙酰果酸、(2R,2-(-)-二乙酰果酸一水合作用。
4。比照头衔1的断言所述的办法,其特点位于当应用酯或醚与醇或水合作用醇的杂物时,其最大限度的比为酯或醚:醇或水合作用醇。。
5。按照原告的1~4项象征的办法,其特点位于,它还包含以下使移近:在ab上暖调的破裂母液,氢氯酸配制、刻薄话或磷酸对体系的ph值约为1~3。,搅拌,回收地区剂无机层的地区,贱金属或碱土金属的水合配制到钍中。,以无机使溶解的萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮。
6。比照头衔5的断言所述的办法,其特点位于已消旋的α-甲胺基苯丙酮可应用于下一组拆分。
全文总结
本特指谎言在上的了[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]
文档编号C07C221/00GK1583714SQ20041002486
在上的日2005年2月23日 适合日期2004年6月2日 普赖尔权日2004年6月2日
特指谎言者黄成军, 周后元 适合人:上海药房工业界谈论所, 浙江康裕药房股份有限公司

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